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人感染高致病性禽流感

时间:2006-09-20 10:20  来源:

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人感染高致病性禽流感
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         概      述
         病      原
         临床表现
         诊断标准
         治疗原则
         控制措施
         其      它
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  ---概       述                                                                                                     TOP

  

早在1878年,Perroncito就报道了禽流感在意大利的流行。1901  CentanniSaranuzzi分离和描述了该病的病原,但直到1995Schafer证明该病属于A  型流感病毒。在以后的几年中,不断有分离到禽流感病毒的报道。禽流感是由A型流感病毒任何一型引起的传染性疾病综合征,这种病毒属于正粘病毒科。A型流感病毒不仅能引起禽类严重的疾病,而且对人类和低等哺乳类动物也是如此。在世界各种家禽和野生禽类中,按照血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)表面抗原来区分,已发现了数千种属于许多不同抗原亚型的病毒。感染的家养或饲养禽有多种疾病综合征,从亚临诊症状、轻度上呼吸道疾病、产蛋量降低直到急性全身致死性疾病。其中高度致死性禽流感传播迅速、病程短,造成的经济损失十分巨大。历史上危害最大,经济损失最严重的一次禽流感(H5N5)爆发于1983年美国滨州等地区,美国政府为此共花费了6000多万美元,间接经济损失估计达3.49亿美元。我国香港地区曾爆发的禽流感,据估计损失约达8000万港币,这已引起了我国政府高度重视。AIV广泛分布于世界范围内的许多家禽(包括火鸡、鸡、珍珠鸡、石鸡、鹌鹑、雉、鹅和鸭)和野禽(包括鸭、鹅、矶鹜、三趾鹜、天鹅、鹭、海鸠、鸥、海鹦等)。迁栖水禽,特别是鸭,产生的病毒比其他禽类多,而流感在家养火鸡和鸡中所引起的疾病最为严重。


  ---病       原                                                                                                     TOP

 

  

    1.分类和命名
引起禽流感(AI)的病原为禽流感病毒(AIV),该病毒属正粘病毒科流感病毒属。
 
1)正粘病毒科的特征:正粘病毒和副粘病毒科的病毒有许多相同的特征,均具有神经氨酸酶(NA)和血凝素(HA),可凝集某些动物的红细胞;对呼吸道系统都有致病性等,特别是这两种病毒对粘多糖和糖蛋白具有特殊的亲合力,尤其是对细胞表面的含唾液酸的受体具有更强的亲合力。
   
正粘病毒科中只有一个属,即流感病毒属。根据流感病毒核蛋白(NP)和基质蛋白(MS)抗原性的不同,将其分为ABC三个血清型,它们之间抗原的差别可通过琼脂扩散试验、补体结合试验等测出。

    ABC三型流感病毒除了其核蛋白及基质蛋白抗原性不同外,还有以下不同的生物学特性。
  
2A型流感毒除有可能感染人外,还感染许多其他种属的动物,如马、猪、禽类、海豹等,而B型则主要感染人,但C型也可从猪分离到。(2A型流染病毒的表面糖蛋白比B型和C型的具有更高的变异性。(3)形态特征和分子生物学特征方面,A型和B型都具有8个核酸片段,而C型的基因组只有7个片段。
   
根据流感病毒血凝素HA和神经氨酸酶NA抗原性的差异,又可将其分为不同的亚型。目前,A型流感病毒有15种特异的HA9种特异的NA
    (3
)禽流感病毒毒株分类:AIV的毒株分类基于HANA亚型。目前已发现15种血凝素HA9种神经氨酸酶NA,所有这些都是从禽流感分离物中以不同的组合鉴定出来的。为了鉴定病毒的HANA,要应用一组对不同亚型特异的抗血清,对分离物进行血凝抑制(HI)和神经氨酸酶抑制(NA)试验。
   
属于同一亚型病毒的比较,常用鸡和雪豹感染后的血清及单克隆抗体进行。应用单克隆抗体能较细致地比较同种或不同种动物中出现的相关病毒,之后,通过HI、酶联免疫吸附试验(DLISA)和中和试验对病毒进行比较。
  
4)命名:针对AIV的命名,1971年提出了流感病毒命名的标准体系,1980年又进行了修订。一株流感病毒的名称包括型(ABC),宿主来源(除人外),地理来源。毒株编号(如果有)和分离的年代,后面及圆括号内附以HAH)和(N)的抗原性说明。
    2
.形态学:AIV粒子一般为球形,直径为80120纳米,但也常有同样直径的丝状形态,长短不一。病毒粒子表面有1012纳米的密集钉状物或纤突覆盖,病毒囊膜内有螺旋形核衣壳。两种不同形状的表面钉状物是HA(棒状三聚体)和NA(蘑菇形四聚体)。
    HA
的作用是将病毒粒子吸附在细胞表面受体(唾液酸低聚糖)上,并与病毒的血凝活性相关。在对病毒的中和作用和抗感染保护中,抗HA抗体非常重要;NA酶的活性则是通过对受 体内神经氨酸的作用,可使新生病毒从细胞中释放出来,抗NA抗体对保护作用也很重要。
   
现已确定血凝集H2HA和神经氨酸N2N9NAS的三维结构,并明确了重要的抗原区域或表位。
    HA
NA以及被称为M2的小蛋白都包埋在宿主细胞质膜衍生的脂质囊膜中。病毒囊膜下为主要结构蛋白M1,位于RNA分子的周围,与分子蛋白NP和三种大蛋白(PB1PB2PA)负责 RNA复制和转录。
  
病毒基因组由8个负链的单链RNA片段组成。这8个片段编码10个病毒蛋白,其中8个是病毒粒子的组成成分(HANANPM1M2PB1PB2PA),分子质量最小的RNA片段编码两个非结构蛋白,NS1NS2NS1与胞浆包含体有关,但NS1NS2的功能尚不清楚。
   
现在已经获得了包括H3H5H7在内几个禽亚型号HA基因的全部序列,以及所有14个血凝素基因的部分序列。
    3
.化学组成:流感病毒粒子大约由0.8%1.1%RNA70%75%蛋白质,20%24%的脂质和5%8%的碳水化合物组成。脂质位于病毒的膜内,大部分为磷脂,还有少量的胆固醇和糖脂。几种碳水化合物包括核糖(在RNA中)、半乳糖、甘露糖、墨角藻糖和氨基葡糖。在病毒粒子中主要以糖蛋白或糖脂的形式存在。
   
病毒蛋白及潜在的糖基化位点是病毒基因组特异的,但与病毒膜的糖蛋白或糖类链的脂质和碳水化合物链的成分,是由宿主细胞确定的。
    4
.病毒复制:病毒吸咐在细胞表面含唾液酸的糖蛋白受体上,然后通过受体介导的细胞内吞作用,病毒进入细胞。这包括暴露于核内体内的低pH,导致HA的构象改变介导膜融合。这样,核衣壳便进入胞浆并移向胞核。流感病毒利用独特的机理转录,启动转录时,病毒的核酸内切酶从宿主细胞的mRNA上切下5′帽子结构,并以此作为病毒转录酶进行转录的引物。产生出6个单顺子的mRNA,并转译成HANANP和三种聚合酶(PB1PB2PA)。NSM基因的mRNA进行拼接,每一个产生出两个mRNA,依不同阅读框架进行转译,产生NS1NS2M1M2蛋白。HANA在粗面内质网内糖基化,在高尔基体内修饰,然后运输到表面,植入细胞膜中,HA需要宿主细胞蛋白酶将其裂解成HA1HA2,但两者仍以二硫键相连,这种裂解可生成传染性病毒,并以出芽方式从质膜排出细胞。
     5
.抗原性变异:流感病毒抗原性变变的频率很高,主要以两种方式进行:漂移和转变。抗原漂移可引起HA/NA的次要抗原变化,而抗原转变可引起HA/NA的主要抗原变化。
   
1)抗原性漂移:抗原性漂移是由编码HA/NA蛋白的基因发生点突变引起的,是在免疫群体中筛选变异体的反应,它可引起致病性更强病毒的出现。
   
2)抗原性转变:抗原性转变是当细胞感染两种不同流感病毒时,病毒基因组的片段特性允许发生片段重组,从而引起转变。它有可能产生256种遗传学上不同的毒力各异的子代病毒。
    6
.对理化因素的抵抗力
    A
型流感病毒是囊膜病毒,对去污剂等脂溶剂的灭活性比较敏感。福尔马林、β-丙内酯、氧化剂、稀酸、乙醚、去氧胆酸钠、羟胺、十二烷基硫酸钠和铵离子能迅速破坏其传染性。禽流感病毒没有超常的稳定性,因此对病毒本身的灭活并不困难。病毒可在加热、极端的pH值、非等渗和干燥的条件下失活。
   
在野外条件下,流感病毒常从感染禽的鼻腔分泌物和粪便中排出,病毒受到这些有机物的保护极大地增加抗灭活的抵抗力。此外,流感病毒可以在自然环境中,特别是凉爽和潮湿的条件下存活很长时间。粪便中病毒的传染性在4条件下可以保持长达3050天,20时为7天。
    7
.禽流感病毒的致病力及毒力
   
禽流感病毒致病力的变化范围很大。流感病毒感染引发的疾病可能是不明显的或是温和的一过性的综合征,甚至是100%发病率和/或死亡率的疾病。疾病的症状可能表现在呼吸道、肠道或生殖系统,并随病毒种类、动物种别、龄期、并发感染、周围环境及宿主免疫状态的不同而不同。禽流感病毒的毒力主要决定于病毒粒子的复制速率和血凝素蛋白裂解位点附近的氨基酸组成。
   
目前国际上一般按欧共体规定的静脉内接种致病指数(IVPI)来判定毒力,当IVPI1.2时,则认为是高致病力毒株。

 


  ---临床表现                                                                                                      TOP

1、潜伏期  根据对H5N1亚型感染病例的调查结果,潜伏期一般为17天,通常为2-4天。
    2
、临床症状  不同亚型的禽流感病毒感染人类后可引起不同的临床症状。感染H9N2亚型的患者通常仅有轻微的上呼吸道感染症状,部分患者甚至没有任何症状;感染H7N7亚型的患者主要表现为结膜炎;重症患者一般均为H5N1亚型病毒感染。患者呈急性起病,早期表现类似普通型流感。主要为发热,体温大多持续在39以上,可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状。重症患者可出现高热不退,病情发展迅速,几乎所有患者都有临床表现明显的肺炎,可出现急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、休克及瑞氏(Reye)综合征等多种并发症。可继发细菌感染,发生败血症。
    3
、体征  重症患者可有肺部实变体征等。
    4
、胸部影像学检查
    H5N1
亚型病毒感染者可出现肺部浸润。胸部影像学检查可表现为肺内片状影。重症患者肺内病变进展迅速,呈大片状毛玻璃样影及肺实变影像,病变后期为双肺弥漫性实变影,可合并胸腔积液。
    5
、实验室检查
   
1)、外周血象  白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少,并有血小板降低。
    
2)、病毒抗原及基因检测 取患者呼吸道标本采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)或基质蛋白(M1)、禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。
   
3)、病毒分离  从患者呼吸道标本中(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)分离禽流感病毒。
   
4)、血清学检查  发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高,有助于回顾性诊断。


  ---诊断标准                                                                                                      TOP

 

   (1)医学观察病例   有流行病学接触史,1周内出现流感样临床表现者。
对于被诊断为医学观察病例者,医疗机构应当及时报告当地疾病预防控制机构,并对其进行7天医学观察。 
   
2)疑似病例   有流行病学接触史和临床表现,呼吸道分泌物或相关组织标本甲型流感病毒M1NP抗原检测阳性或编码它们的核酸检测阳性者。
    
3)临床诊断病例  被诊断为疑似病例,但无法进一步取得临床检验标本或实验室检查证据,而与其有共同接触史的人被诊断为确诊病例,并能够排除其它诊断者。
   
4)确诊病例   有流行病学接触史和临床表现,从患者呼吸道分泌物标本或相关组织标本中分离出特定病毒,或采用其它方法,禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性,或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高者。
    流行病学史不详的情况下,根据临床表现、辅助检查和实验室检查结果,特别是从患者呼吸道分泌物或相关组织标本中分离出特定病毒,或采用其它方法,禽流感病毒亚型特异抗原或核酸检查阳性,或发病初期和恢复期双份血清禽流感病毒亚型毒株抗体滴度4倍或以上升高,可以诊断确诊病例。


  ---治疗原则                                                                                                      TOP

 

(一)对疑似病例、临床诊断病例和确诊病例应进行隔离治疗。
      
(二)对症治疗  可应用解热药、缓解鼻粘膜充血药、止咳祛痰药等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其它水杨酸制剂的药物,避免引起儿童瑞氏综合征。
      
(三)抗病毒治疗  应在发病48小时内试用抗流感病毒药物。
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、神经氨酸酶抑制剂   奥司他韦(Oseltamivir ,达菲)为新型抗流感病毒药物,实验室研究表明对禽流感病毒H5N1 H9N2有抑制作用,一般成人剂量每日150mg,分两次服用。1-12岁儿童剂量根据体重计算每次给药剂量,每日两次。15kg以内的儿童每次给药30mg16-23kg每次给药45mg,24kg-40kg每次给药60mg,40kg以上及13岁以上儿童剂量同成人。
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、离子通道M2阻滞剂   金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine) 可抑制禽流感病毒株的复制,早期应用可能有助于阻止病情发展,减轻病情,改善预后,但某些毒株可能对金刚烷胺和金刚乙胺有耐药性,应用中应根据具体情况选择。金刚烷胺和金刚乙胺成人剂量每日100200mg,儿童每日5mg/kg,分2次口服,疗程5天。肾功能受损者酌减剂量。治疗过程中应注意中枢神经系统和胃肠道副作用。老年患者及孕妇应慎用,哺乳期妇女、新生儿和1岁以内的婴儿禁用。金刚乙胺的毒副作用相对较轻。
      
(四)中医治疗
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、辨证治疗
  
⑴毒邪犯肺
主症:发热,恶寒,咽痛,头痛,肌肉关节酸痛,咳嗽,少痰,苔白,脉浮滑数。
病机:毒邪袭于肺卫,致肺卫蕴邪,肺失宣降。
治法:清热解毒,宣肺透邪。
基本方及参考剂量:
  10g     12g   炙麻黄6g   炒杏仁10g
  10g     15g   牛蒡子15g    10g
茅芦根各15g  生甘草6g
加减:咳嗽甚者加炙枇杷叶、浙贝母;
恶心呕吐者加竹茹、苏叶。
  
⑵毒犯肺胃
症状:发热,或恶寒,头痛,肌肉关节酸痛,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,舌苔白腻,脉浮滑。
病机:毒邪犯及肺胃,湿浊内蕴,胃肠失于和降。
治法:清热解毒,祛湿和胃。
基本方及参考剂量:
  20g     10g     6g   鱼腥草30g
  10g     10g   姜半夏10g    6g
  15g     10g   白茅根20g
加减:腹痛甚者加炒白芍、炙甘草;
咳嗽重者加炒杏仁、蝉蜕。
  
⑶毒邪壅肺
主症:高热,咳嗽少痰,胸闷憋气,气短喘促,或心悸,躁扰不安,甚则神昏谵语,口唇紫暗,舌暗红,苔黄腻或灰腻,脉细数。
病机:重症毒邪壅肺,肺失宣降,故高热,咳嗽;痰瘀闭肺,故口唇紫暗,气短喘促。
治法:清热泻肺,解毒化瘀。
基本方及参考剂量:
炙麻黄9g   生石膏30g先下   炒杏仁10g     10g
  10g  浙贝母10g     葶苈子15g   桑白皮15g
蒲公英15g  草河车10g       10g     10g     
加减:高热,神志恍惚,甚则神昏谵语者加用安宫牛黄丸,也可选用清开灵注射液、痰热清注射液、鱼腥草注射液;
口唇紫绀者加黄芪、三七、当归尾;
大便秘结者加生大黄,芒硝。
  
⑷内闭外脱
主症:高热或低热,咳嗽,憋气喘促,手足不温或肢冷,冷汗,唇甲紫绀,脉沉细或脉微欲绝。
病机:邪毒内陷,气脱,阳脱,阴竭。
治法:扶正固脱。
基本方及参考剂量:
生晒参15g     15g   五味子10g   炮附子10g先下
  10g   山萸肉30g   炙甘草6g
加减:汗出甚多者加煅龙牡;
痰多,喉中痰鸣,苔腻者,加金荞麦、苏合香丸、猴枣散。
注射剂可选用醒脑静注射液、生脉注射液、参麦注射液、参附注射液、血必净注射液等。
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、中成药应用:  注意辨证使用口服中成药或注射剂,可与中药汤剂配合使用。
  
⑴解表清热类:可选用连花清瘟胶囊、柴银口服液、银黄颗粒等。
  
⑵清热解毒类:可选用双黄连口服液、清热解毒口服液(或颗粒)、鱼腥草注射剂、双黄连粉针剂等。
  
⑶清热开窍化瘀类:可选用安宫牛黄丸(或胶囊)、清开灵口服液(或胶囊)、清开灵注射液、醒脑净注射液、痰热清注射液、血必净注射液等。
  
⑷清热祛湿类:可选用藿香正气丸(或胶囊)、葛根芩连微丸等。
  
⑸止咳化痰平喘类:苦甘冲剂、痰热清注射液、喉枣散、祛痰灵等。
  
⑹益气固脱类:可选用生脉注射液、参麦注射液、参附注射液等。
      
(五)加强支持治疗和预防并发症  注意休息、多饮水、增加营养,给易于消化的饮食。密切观察,监测并预防并发症。抗菌药物应在明确继发细菌感染时或有充分证据提示继发细菌感染时使用。
      
(六)重症患者的治疗  重症患者应当送入ICU病房进行救治。对于低氧血症的患者应积极进行氧疗,保证患者血氧分压>60mmHg。如经常规氧疗患者低氧血症不能纠正,应及时进行机械通气治疗,治疗应按照急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗原则,可采取低潮气量(6ml/kg)并加用适当呼气末正压(PEEP)的保护性肺通气策略。同时加强呼吸道管理,防止机械通气的相关合并症。出现多脏器功能衰竭时,应当采取相应的治疗措施。机械通气过程中应注意室内通风、空气流向和医护人员防护,防止交叉感染。


  ---控制措施                                                                                                      TOP

 

   1.严格进行引种检疫,防止AI传入。引种时要认真调查当地AI发生和防制情况,并对要引种鸡群进行AI的血清学检查,引进后进行隔离观察,确认健康后方可进场。
         2
.养鸡场不要饲养其他禽类及野鸟,因为它们可能成为禽流感病毒的携带者和传播者。
         3
.加强卫生消毒措施,减少病毒感染和传播。疑似本病发生时立即隔离、封锁并采集病料送有关化验室进行检查,发现有强毒株感染时立即采取严格处理措施。基本的方针策略是:早期诊断,划分疫区,严格封锁;捕杀感染强毒株的所有禽类;对疫区内可能受到强毒污染的场地进行彻底消毒,防止疫情扩散。
         4
.由于AI亚型众多,变异性强,给该病免疫带来困难。尽管如此,有些国家研制了灭活疫苗或弱毒疫苗并开始试用,如美国在特定区域经政府批准可以用疫苗免疫。疫苗主要是利用毒力强的H5H7亚型制成灭活疫苗。最近,墨西哥政府也批准采用疫苗进行免疫,收到一定效果,现已研制出针对四种血清亚型的AIV疫苗。
        5
.开展禽流感普查和监测也是防制禽流感的重要手段,通过普查监测,可及时发现AI阳性鸡并对其进行监控和捕杀。同时加强鸡舍和环境的消毒,以防止病毒感染的蔓延,特别是防止低毒力毒株在鸡群中反复继代繁殖而发生毒力变强。


  
  ---其      它                                                                                                      TOP

 

    一般禽类和人类之间,病毒的直接传播不会发生,但A型流感病毒不仅能引起禽类的严重疾病,而且对人类和低等哺乳动物也具感染性。除此之外,禽流感病毒还有可能通过遗传重组,将病毒基因转给人类毒株,对人类新毒株的演化产生一定作用。这点在抗原和遗传学证据中已证实。如1968年引起人类大流行的病毒的血凝素基因就源于鸭中循环的病毒。 

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